特威凯（多替拉韦钠，DTG），真的那么“神”么？之二

之前说到，DTG作为第二代整合酶抑制剂，具有高效抑制病毒复制、不良反应少、病患耐受性高、药物间的相互作用少以及服药剂量小、每天只需服用一次等诸多优势，但最为人们津津乐道的还是DTG的高耐药屏障这一特性。

为什么说DTG不容易耐药？

加上DTG在内，目前经批准上市的整合酶抑制剂一共有三个：拉替拉韦（艾生特，Raltegravir ，RAL）、埃替格韦（Elvitegravir，EVG）以及多替拉韦（特威凯，Dolutegravir ，DTG）。其中RAL和EVG这两个药，无论是在体外实验条件下，还是在实际运用于病患的过程中，比较容易产生耐药突变。更糟糕的是，由于RAL和EVG的作用机制以及在整合酶的结合位点大致相同，导致两者具有较为广泛的交叉耐药位点。通俗点说，就是病患对其中一个药耐药了，很可能对另一个药也耐药。另人惊喜的是，与前辈药物不同，从DTG进入临床实践以来，人们还没有在任何一个起始治疗就用DTG的病患体内检测到相关耐药毒株！

之前在《晚服、漏服，危险几何》（回复“晚服”即可查看相关文章）这篇文里头，我从药物半衰期的角度出发向大家解释了依从性如何影响耐药病毒的产生。今天我们深入到分子生物的层次再来看看耐药变异的问题。不要被吓到，其实只要有一点高中生物知识就能够理解。

我们都知道，蛋白质是由一个个氨基酸构成的，氨基酸的种类、数量以及排列顺序决定了蛋白质的结构和功能，任何一个氨基酸发生变化，蛋白质的结构和功能就可能发生变化，这种变化可能是好的，也可能是坏的。而氨基酸序列的信息都储存在基因上，由基因编码控制，所以基因序列的变异会引起氨基酸序列的变化，从而影响相应蛋白质的结构和功能。

病毒耐药变异的产生也是一个道理。无论是逆转录酶、蛋白酶还是DTG作用的整合酶，它们都是蛋白质，如果HIV基因发生了变异，引起相应蛋白质的氨基酸序列发生改变，从而影响关键酶类的结构和功能，导致药物抑制病毒复制的效果被大大削弱，耐药就产生了。

RAL的耐药，主要是由于整合酶的第143位、第155位以及第148位氨基酸发生了变化，而EVG的耐药，是因为整合酶的第66位、第92位以及和RAL一样的第155位以及第148位氨基酸发生改变引起的。上述位点的氨基酸发生改变，有些可以导致病毒对药物产生高达100倍以上的抗性，即相应药物浓度必须提高到原来的100倍以上才能抑制病毒复制，在这种高度耐药变异的影响下，对应药物也就基本失效了。

科学家们通过各种体外体内试验，确实也筛选出了一些针对DTG的耐药突变：HIV病毒整合酶的第121、153、118、138、263位氨基酸发生变化可能会导致不同程度的针对DTG的耐药，其中最常见的耐药位点是第263位氨基酸。不过，这些氨基酸位点发生改变，最多也就使得变异病毒对DTG产生数倍的抗性，例如，第263位氨基酸由原来的精氨酸变为赖氨酸，HIV对DTG的抗性只增加了2.3倍，属于低度耐药变异。也就是说，大多数氨基酸变异就算发生，DTG对HIV复制的抑制效果也不会受到特别大的影响。

更重要的是，科学家们还发现，这些位点的氨基酸变化不仅没法抑制DTG的药效，而且会影响整合酶正常功能的发挥，从而使得病毒DNA无法顺利整合到宿主细胞的基因组上，对病毒复制产生负面影响。也就是说，这些氨基酸位点轻易变不得，一但变了病毒可能就得玩完。也正是由于这个原因，就算病患在服用DTG的过程中产生了耐药变异，病毒自身也活不了多久，自己就把自己给淘汰了。

所以，对于那些既往未接受过抗病毒治疗的HIV感染者，在接受DTG以后，目前还没有一个病患体内检测到了DTG的相关耐药毒株，这可能是因为产生耐药变异的毒株都被淘汰了。

DTG这么难耐药，是不是以后只用吃这一个药就够了？

艾滋的抗病毒治疗一直以来的发展方向就是在不牺牲疗效的前提下尽量减少患者药物负担，由原来的每天多次服用多种药物，过渡到现在的每天服用1-2次，再到将来可能实现的数周或数月服用一次药物，乃至最后的功能性治愈，即长期不服药体内病毒也不会反弹。既然DTG的病毒抑制效果这么好，耐药屏障又如此之高，不难理解大家会对其有所期待：是不是以后只吃这一个药就足够抑制病毒复制了呢？

有科学家对相关问题做了一些研究，并在第十五届欧洲艾滋病会议（EACS 2015）上进行了报道。阿根廷的一组科学家报道了DTG+3TC（拉米夫定）的双药疗法对于既往未接受过抗病毒治疗的人群中的有效性。这个研究挑选了20个感染者，这些感染者体内病毒没有带有DTG或3TC的耐药突变，没有合并乙肝等其他感染，上药前病载不高，CD4水平在400左右。所有病人的体内病载均在治疗启动后3周降至400拷贝/ml以下，8周后均低于50拷贝/ml。研究持续了48周时间，病患CD4水平平均增长200个/ul。病患对药物耐受性良好，研究期间没有病患出现严重不良反应。

另外两个科研团队对DTG单药治疗进行了研究，主要想看看对于那些通过其他药物获得病毒抑制的HIV感染者，如果后面只吃DTG，药效能不能维持。

西班牙的一个研究团队挑选了33个感染者，他们体内病载均低于检测水平，年龄在56岁左右，这些患者平均诊断HIV感染19年，接受抗病毒治疗8年，当前CD4水平平均在600个/ul。病患由于药物毒副作用、药物间的相互作用或耐药等原因，需要更换DTG方案。DTG单药治疗24周后，97%的病患能够维持病载低于检测水平，1个病患在单药治疗4周时发现病毒反弹（88和155拷贝/ml），不过该病患在病毒反弹后仍然选择坚持每天一次DTG的单药治疗，24周时体内病载仍维持在较低水平。研究人员没有从其体内检测到DTG的耐药变异。该研究纳入病患同样对DTG耐受性良好。

法国巴黎的一个研究团队进行了和西班牙团队类似的研究。研究纳入了28个病载低于检测水平的病患，平均年龄48岁，当前CD4水平为624个/ul，平均诊断HIV感染20年，抗病毒治疗17年。DTG单药治疗24周后，28人中有25人的病患体内病载持续低于50拷贝/ml，其中24人病载低于20拷贝/ml。3例病毒反弹的病患，之前均服用过其他整合酶抑制剂，体内存在有多种相关耐药毒株，在添加服用替诺福韦/恩曲他滨后，重新获得病毒抑制。

通过上述关于DTG单药治疗或者双药治疗的研究报道，我们不难得出结论：DTG单药或双药治疗值得期待。但是由于类似研究还处于小范围的临床试点阶段，样本量太少，随访观测时间也比较短，而且纳入研究病患多经过挑选，比如抗病毒治疗时间很长，CD4水平较高，尽管研究结果相对乐观，但是证据级别不够高，研究结论要谨慎解读。加上单药治疗的病患依然有病毒反弹的案例发生，绝对不能凭借此类研究结果就开始大范围推广DTG的单药或双药治疗。生产DTG的ViiV Healthcare的公司代表，Kimberly Smith 也表示，在HIV感染者中进行单药治疗需要谨慎，特别是对于以前接受过整合酶抑制剂的病患，贸然使用单药治疗是很危险的。

我们当然期待DTG的单药治疗可以取得喜人的疗效，毕竟这样可以极大程度上缓解感染者群体的药物负担。但目前为止还没有任何重量级的证据发布，全球也没有任何一个权威诊疗指南敢建议，感染者只吃DTG就够了的。各大医学研究机构尚且如此谨慎，对于没有任何医疗资质的机构或个人，谁要是敢越权给出“病毒载量低于检测水平，可以考虑单剂使用DTG”这样的建议，说得好听一点可能是好心办坏事，说难听一点就是半桶水晃荡，自作聪明。

我该不该换DGT？

很多病患有一个错觉，觉得艾滋病科的医生很好当，无非就是确诊一下有没有艾滋，感染了就上药，反正治疗方案就这么几个，怎么吃也就那么回事了。在中国，HIV感染者的治疗主要还是以国家免费药物为主，受到种类的限制，医生能做的很有限，但并不意味着一些没有经过医学专业训练的NGO组织就有资格对病患的服药治疗进行推荐和建议，这不仅对病患不负责任，而且是很危险的做法。

如果说疾病是敌人，医生是战士，那么药物就是医生的弹药库，随着越来越多的抗艾药物可供选择，医生的弹药库愈发充足，但高射炮在一些方面也有不如小米加步枪的地方。全球艾滋药物有超过30种，每个药物都有它特别适应症以及禁忌症，特殊的不良反应以及服用的注意事项，如何配伍对于病患的治疗效果最佳，性价比最高，这是一个很考验技术的事情，这也是现代医学越来越强调“个体化治疗”的原因。

在考虑换药的时候，我们首先要评估当前治疗方案的疗效和病患的耐受程度，如果你吃替拉依吃得好好的，疗效也好，免疫功能重建效果也不错，也没有什么严重的毒副作用，你放着免费药不吃，硬要盲目跟风每个月花2千大洋吃DTG，你是钱多烧的么？其次，要明确换药的适应症和禁忌症，比如病患之前是否有服用艾生特等第一代整合酶抑制剂，体内是否携带有相应的耐药毒株？最后，还要将一些个人因素纳入考量，比如服药者依从性如何？经济条件如何，能不能够坚持长期自费购药？等等。

还是要提醒一句，DTG再好，依然要和其他抗病毒药物配伍使用，对国内患者而言，目前只能作为依非韦伦、克力芝等药物的优选替代，但决不能单独或者私自减药使用。

总结一下，DTG进入中国是一件“锦上添花”的事情，但就中国的HIV流行现状和歧视问题而言，我们还需要更多的“雪中送炭”的相关措施。

以上。

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