骨肿瘤的抑癌基因

乐雅养生网导读：近年来，骨肿瘤的分子遗传学研究主要集中在骨肉瘤和骨巨细胞瘤，进展较快，方法先进、精确，包括癌基因的扩增和抑癌基因的突变等。……

随着分子遗传学的发展，人们逐渐认识到肿瘤的发生发展与多种控制细胞正常生长和分化的基因受到损伤而变异有关，这种损伤积累导致了癌基因的激活和抑癌基因的丢失或失活，抑癌基因的丢失和癌基因的表达是肿瘤发生的主要原因。近年来，骨肿瘤的分子遗传学研究主要集中在骨肉瘤和骨巨细胞瘤，进展较快，方法先进、精确，包括癌基因的扩增和抑癌基因的突变等。本文重点介绍抑癌基因。

1 .Rb基因：是第1个分离克隆出来的抑癌基因，定位于染色体13q14，能产生一种多肤，是一种磷酸化的抗癌蛋白。在骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和骨巨细胞瘤中Rb基因表达常低于正常骨组织，其中以骨肉瘤的变化最为明显，约43%的骨肉瘤显示Rb基因结构、功能异常。骨巨细胞瘤的Rb基因表达与其分级呈负相关。Rb蛋白可能是一个细胞对环境抑制信息作出反应的中间环节，Rb基因丢失会使细胞对外界的抑制信息失去反应能力，造成细胞无限生长和增殖，导致肿瘤发生。

2. p16基因：又称多种瘤抑制因子I (MTS-1)或p16/CDKN2基因，为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂，p16与细胞周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4 )特异性结合使后者失活，对细胞周期起反向调节作用。该基因变异会使细胞增殖程序性周期失控，导致细胞无限生长。研究发现，在75%癌细胞株中发生p16基因缺失活或变异;骨肉瘤病人p16基因表达明显低于成骨细胞瘤;骨巨细胞瘤的p16蛋白阳性，并与骨巨细胞瘤的分级呈负相关。

3. p53基因：为生长负调节基因，该基因在维持细胞遗传稳定中起关键作用，与细胞周期的控制、细胞分化、基因组的可塑形以及细胞凋亡有关。研究认为在侵袭性及恶性骨肿瘤中均有p53基因的缺失及突变，高度恶性的骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性组织细胞瘤的表达率高达40%-60%，它是侵袭性和恶性骨肿瘤的标志物。111级骨巨细胞瘤以及复发的I、n级骨巨细胞瘤p53也有高表达，因此，p53可作为骨巨细胞瘤预后的参考。恶性骨肿瘤p53基因突变与p53蛋白过度表达之间的完全一致说明p53基因突变参与了恶性骨肿瘤的发生、发展。

4.p21基因：是近年来新发现的抑癌基因。夕1基因编码产物是一种细胞周期依赖性激酶抑制蛋白，通过调控细胞周期的进程，参与细胞的生长、分化、衰老及死亡，作为p53基因的下游产物，执行p53的部分功能。在大多数组织中均有表达，但表达的情况差异很大。李月白等发现骨肉瘤的p21蛋白阳性率和强度均明显高于骨软骨肉瘤和正常骨组织，认为p21基因的高表达如同p53基因高表达一样，是一种病理性的表现，其p21蛋白失去了正常的细胞周期的抑制作用，不能在C1/S关卡阻止受损或异常的DNA复制，使细胞处于快速无限的增殖状态。

5.多耐药基因：耐药性是临床肿瘤化学治疗失败的常见原因，肿瘤细胞耐药的原因很多，其中最主要的是多耐药基因的过度表达。多耐药基因的表达产物为p糖蛋白(p170)，具有泵出细胞内毒性物质(包括化学治疗药品)的作用。研究表明，多耐药基因与骨肿瘤的大小、外科分级、病理分级和转移有关。骨肉瘤常表现多耐药基因异常、多耐药基因高表达和p170蛋白的高表达。p170表达的水平愈高，1年内肺转移的可能性愈大。恶性骨肿瘤对化学治疗的不敏感与骨肿瘤中存在p170有关，有文献报道恶性骨肿瘤约有1/2p170呈阳性，复发肿瘤p170大多为阳性。

6.肿瘤转移相关基因：肿瘤的转移和扩散是肿瘤难以治愈的重要原因，肿瘤转移特性受一组基因调控，即正向作用的“转移相关基因”和反向作用的“抑制转移相关基因”，前者激活或后者失活均可诱导肿瘤转移表型产生，导致肿瘤转移。目前认为，nm23基因是最有前途的抑制转移相关基因，一般情况下，nm23基因及其产物的低表达与疾病的进展、高转移潜能有关，疾病的预后也差。但也有研究证实，高转移潜能的骨肉瘤nm23的转录水平明显高于低潜能的骨肉瘤，且随肺转移数目的增加而升高;原发灶和转移灶之间的nm23水平无差异;nm23基因在骨肉瘤中无抑制肿瘤转移的作用。

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