大环内酯类抗生素和喹诺酮类抗菌药是否可作为CAP一线用药?

……

鉴于肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药性增加以及担心与喹诺酮类药物发生交叉耐药,因此目前就单用大环内酯类和把呼吸喹诺酮类作为一线用药尚存争议。

许多研究的检测结果表明,肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率已超过对青霉素的耐药率。1997年,Alexander监测肺炎链球菌对红霉素的耐药率为:法国45.9%、西班牙32.6%、意大利29.8%、美国16.9%、墨西哥15.9%、南非7.6%、中国香港地区77.8%。1996年至1997年监测亚洲各国肺炎链球菌对红霉素耐药率为:韩国80.8%、日本75.6%、新加坡28%、中国大陆35.25%、马亚西亚3.0%。

大环内酯类耐药通常有两类,即靶位改变(MLSB型,高水平耐药)和泵出耐药(M型,中介耐药)。北美肺炎链球菌对大环内酯类耐药多为M型,而欧洲以及亚洲部分国家(包括中国大陆)多呈MLSB型,即高水平耐药。

2001年ATS推荐,单用阿奇霉素治疗无基础疾病和具有耐药危险因素的CAP,因为美国患者对大环内酯类药物属于低水平耐药,而且当时无大环内酯类药物治疗CAP失败的报道。然而,由于亚洲和欧洲对大环内酯的耐药主要是MLSB型的高水平耐药,导致了大环内酯类药物的作用靶位消失,因此在亚洲和欧洲单用大环内酯类药物治疗CAP应受到质疑。

总之,无论大环内酯类药物在肺内的浓度有多高,如果作用靶位已消失,就没有应用大环内酯类药物治疗肺类链球菌的理由。大环内酯类药物的疗效主要针对CAP的非典型病原体,而CAP治疗是否需要覆盖非典型病原体还存有争议。

目前已经有许多单用大环内酯类药物治疗CAP失败的报告,充分证明了在肺炎链球菌对其高水平耐药的情况下,单用大环内酯类药物是危险的。IDSA/ATS新指南仍推荐:在无基础疾病和最近3个月内未使用过抗生素的门诊治疗患者中,应选用阿奇霉素或多西环素。但新指南也同时指出,当阿奇霉素MIC≥16 mg/L(敏感性折点为2 mg/L)、肺炎链球菌流行率>25%时不适合选择阿奇霉素。该推荐意见平息了有关大环内酯类药物临床应用中存在的争议。

呼吸喹诺酮类药物对肺炎链球菌高度敏感,特别是对PRSP依然有效,同时对非典型病原体亦有良好的活性,从药效学和药代动力学的观点来看,呼吸喹诺酮类药物是CAP的优选药物。但是喹诺酮类药物易产生交叉耐药,因此1991年美国疾病预防与控制中心(CDC)主张,仅在对β-内酰胺类和大环内酯类过敏或无效及对青霉素高水平耐药时才选择呼吸喹诺酮类药物。迄今为止仍有人持此观点。

但是,近年来随着对呼吸喹诺酮药代动力学/药效学(PK/PD)及防突变浓度(mutant prevention concentration, MPC)等研究的不断深入,研究者注意到,呼吸喹诺酮类药物对于肺炎链球菌具有优良的PK/PD参数,而且突变选择窗(MPC/MIC)甚小。研究发现,呼吸喹诺酮类药物耐药是渐进性的,第1步仅涉及1个靶基因突变,而且是低水平耐药,到第2步时造成另一靶基因突变后才会导致高水平耐药。8-甲氧基喹诺酮(如莫西沙星)即使发生交叉耐药,也会由于耐药歧向作用,使MIC并不会都同步上升,这在一定程度上减少了人们对喹诺酮类药物交叉耐药的担忧。因此,临床上已逐渐放宽呼吸喹诺酮类药物的使用指征。IDSA/ATS主张,凡有合并症、老年人和最近3个月应用过抗生素的CAP患者应使用呼吸喹诺酮类药物作为一线用药。也有学者主张,对伴菌血症且有PRSP危险因素的患者应联合使用莫西沙星和头孢曲松静脉给药。