浅谈自身免疫病

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在高三生物学选修本免疫部分出现了自身免疫病的相关内容。但是许多人对自身免疫疾病还有不少疑问无法解决。下面就简单谈一谈有关的知识。

1． 自身免疫病的概念

免疫系统具有区分“自我”和“非我”的能力，对侵入机体的病原微生物及其它外来抗原能够发起多层次的免疫应答，对自身抗原却处于无反应状态，即自身免疫耐受（immunologic tolerance）。但是在一定条件下免疫系统能够对自身抗原发生正应答，造成自身组织或器官的炎症性损伤并影响其生理功能，导致自身免疫病（autoimmune disease）。

目前已经发现的人类自身免疫病有40余种，几乎涉及人体所有的组织和器官，共占人类疾病总和的15%左右。高三生物学选修本中所提及的II型糖尿病，强直性脊柱炎，风湿性心脏病等都是典型的例子。

2． 自身免疫耐受及其不完整性

免疫耐受是免疫系统对抗原的生理性不反应状态，具有抗原特异性。分为天然免疫耐受（natural tolerance）和获得性免疫耐受（acquired immunologic tolerance）。前者指人或者动物与生俱有的对某些抗原（主要是自身抗原）的免疫无反应状态，后者是动物出生后经与抗原接触所获得的抗原特异性无反应状态。自身免疫耐受是最常见和最主要的天然免疫耐受。简单地说，自身免疫耐受是人通过免疫系统保护自身组织和器官的主要方式。那么，天然免疫耐受是如何形成的呢？

现代免疫学理论认为，淋巴细胞在中枢免疫器官骨髓和胸腺内发育的早期阶段，随机地表达对自身抗原或外来抗原特异性的受体。天然免疫耐受的形成主要是未成熟T和B淋巴细胞经历克隆清除，或阴性选择的结果。通俗地讲，未成熟的T和B淋巴细胞在中枢免疫器官是会同时产生能够识别外源性和自身抗原的各种特异性受体的。但是，经过特定的选择，绝大多数的自身反应性淋巴细胞得以清除，从而保证了成熟以后的淋巴细胞群的自身免疫耐受性。另外，虽然通过中枢免疫耐受能够淘汰大多数对自身抗原特异的T和B淋巴细胞，然而许多自身抗原如肌红蛋白和神经髓鞘蛋白在骨髓和胸腺中并未表达，就不可能诱导未成熟淋巴细胞的中枢免疫耐受。因此，表达对外周自身抗原特异性受体的细胞能够在中枢免疫器官中发育成熟，并进入外周成为自身免疫潜能细胞（potentially autorective lymphocytes, PAL）。进入到外周的自身免疫潜能细胞不一定会引起自身的免疫应答，它们通常会受到一系列如活性封闭（anergy）等耐受机制的调控。

自身免疫耐受具有不完全性。例如，健康人及动物血清中含有对多种自身抗原有一定亲和力的抗体，称之为天然自身抗体（natural autoantibodies）。这些抗体通常为IgM型，它们具有广泛的交叉反应性，但与抗原的亲和力相对较低。天然自身抗体的识别对象主要包括核蛋白，胞膜，DNA，IgG等。天然自身抗体有一定的生理功能，比如帮助清除死亡细胞及其碎片等。

总之，人体内的PAL大多处于未活化或活性封闭状态。但是如果在一定的条件下通过特定的机制被激活，而成为自身反应性淋巴细胞（autoreactive lymphocytes），就会引发自身免疫病了。

3．激活自身免疫潜能细胞的途径

健康人外周淋巴细胞可分为未活化细胞，活性封闭细胞，效应细胞和记忆细胞四种。从理论上来说，未活化细胞中有少数PAL，活性封闭细胞中绝大多数为PAL，效应细胞和记忆细胞群中则没有PAL。外来交叉抗原，多克隆非特异性激活以及T—B细胞旁路途径等均有可能将PAL激活。

4．自身免疫病的一般特性及界定条件

虽然各种自身免疫病均是自身免疫应答的结果，但表现形式却各不相同，机制复杂。有些自身免疫病在人群中较为常见，如类风湿性关节炎 (RA)，系统性红斑狼疮（SLE），有些则十分罕见。有些只影响一个或少数几个器官（如甲状腺炎），有些影响全身几乎所有的组织和器官 (如SLE)。多数的界于这两个极端之间，以某个器官为主，同时不同程度地影响其它器官。自身免疫病的诱因各不相同，有些与微生物感染密切相关，有些受精神因素的影响而发病。尽管如此，它们还是具有如下的一些共同特性：①女性较男性发病为多；②虽然老年人中自身免疫病较为普遍，但自身免疫病多初发于育龄阶段；③多是慢性进行性疾病，严重影响患者的工作能力和生活质量；④病理损伤以免疫反应介导的炎症为主；⑤有明显的遗传倾向。

将一种不明原因的疾病界定为自身免疫病至少应满足如下几项条件：①证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；②找到自身抗原；③用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；④通过被动转移实验证实抗体或T细胞的致病能力。

5．自身免疫反应造成组织损伤的机制

PAL在体内被活化并扩增的早期并不造成明显的病理损伤，前往医院就诊的自身免疫病患者实际已经历了很长的潜伏期。在此过程中自身免疫应答在自身抗原的驱动下不断发展，直至受累组织产生较为严重的炎症反应并影响其生理功能。自身免疫反应造成组织损伤的基本原理与超敏反应类似，只是对象不同：超敏反应的对象是进入体内的外来抗原，而自身免疫应答的对象为自身抗原。例如自身抗体与可溶性自身抗原形成的免疫复合物沉积于组织或器官中，通过活化补体造成组织的炎症性损伤，就类似于III型超敏反应的特点，等等。

6．自身免疫病是遗传和环境共同作用的结果

自身免疫病有明显遗传倾向，必然存在相关的调控基因。如HLA，MHC,补体基因的几个变异型，某些TCR多态性基因，某些细胞因子基因，Fc受体基因，以及与凋亡相关基因等。另外，环境和其它因素也对自身免疫病有影响。相关的环境因素包括饮食习惯，服用的药物，紫外线照射，微生物感染，疫苗接种，创伤和精神因素等。自身免疫病多发于女性，妊娠也对有些自身免疫病的病程有显著影响，也许是雌激素能够强化自身免疫应答的缘故。

自身免疫病是复杂遗传病，其发生发展与遗传和环境因素均有关，也离不开各种偶然的机遇。一个个体是否发生自身免疫病是各方面因素综合作用的结果和体现。下表列出了影响自身免疫病的因素：

抑制性因素
易感性因素

年轻
高龄

雄激素
雌激素

无易感基因
易感基因组合

避免微生物感染
诱病微生物感染

清新的环境
紫外线，化学污染等环境因素

少有组织损伤
组织损伤

良好的饮食习惯
不良的饮食习惯

好运气
运气不佳

7． 自身免疫病的治疗

治疗自身免疫病的最佳方案是帮助机体恢复应有的自身免疫耐受状态，但是，晚期自身免疫病多涉及多种自身抗原，而且人工诱导免疫耐受的方法尚不成熟，以清除体内自身反应性淋巴细胞为主要目标的生物治疗方案仅处于实验阶段，这一目标目前难以实现。现行的治疗方案主要着眼于控制患者的炎症反应，比较常用的药物有阿司匹林类和糖皮质激素。