尿素循环中的酶缺陷

乐雅养生网导读：高氨血症是各型尿素循环酶缺陷疾病的最主要表现，氨基酸降解产生的大量氨分子迅速在脑细胞中与谷氨酸形成谷氨酰胺并累积在脑细胞中，使其渗透压增高，导致了脑细胞水肿，由于星形细胞富含谷氨酰胺合成酶，因此水肿以星形细胞为主。脑水肿不仅使供血不足，且使神经元、轴突、树状突和突触的功能受损，引致一系列脑代谢和神经化学异常，产生了相应的临床征候一高血氨性脑病。……

机体内各种蛋白质在生命过程中不断的合成和分解，氨基酸是合成蛋白质的原料，也是蛋白质分解时的产物。人体内的游离氨基酸总量约为600～700g，大多数氨基酸在分解代谢过程中通过一系列特异性氨基酸转氨酶，或氨基酸氧化酶、脱水酶等的分解作用释放出其氨基，其转化成的氨对机体特别是神经系统具有很强的毒性。人体主要通过肝脏中的尿素循环途径将具有毒性的氨分子转化为水溶性的、无毒的尿素，通过肾脏排出。

尿素循环的运转必须有6种酶的参与：

①首先，在线粒体内，氨与C02在氨甲酰磷酸合成酶（CPS）和变构激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸；

②氨甲酰磷酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）的作用下与鸟氨酸缩合成瓜氨酸，然后通过线粒体膜进人细胞浆；

③在细胞浆中，瓜氨酸和天冬氨酸经由精氨酰琥珀酸合成酶（AS）的作用形成精氨酰琥珀酸；

④精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶（AL）分解成为精氨酸和延胡索酸；

⑤然后，精氨酸酶（ARG）将精氨酸分解成鸟氨酸和无毒尿素，前者又被转化为瓜氨酸，后者由肾排出；

⑥尿素循环所需的N-乙酰谷氨酸（NAG）系由谷氨酸和乙酰辅酶A经过N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）催化而成。以上任一酶的缺陷都会造成尿素循环障碍、血氨增高。除OTC缺陷为X连锁显性遗传外，其他各酶的缺陷均属常染色体隐性遗传。

【发病机制】高氨血症是各型尿素循环酶缺陷疾病的最主要表现，氨基酸降解产生的大量氨分子迅速在脑细胞中与谷氨酸形成谷氨酰胺并累积在脑细胞中，使其渗透压增高，导致了脑细胞水肿，由于星形细胞富含谷氨酰胺合成酶，因此水肿以星形细胞为主。脑水肿不仅使供血不足，且使神经元、轴突、树状突和突触的功能受损，引致一系列脑代谢和神经化学异常，产生了相应的临床征候一高血氨性脑病。

除CPS和NAGS缺陷外，其他各型都造成氨甲酰磷酸的累积，当其累积至一定量时即自线粒体弥散入胞浆与天冬氨酸结合，形成乳清酸，参与嘧啶合成途径并自尿中排出。

【临床表现】尿素循环中各种酶缺乏的临床表现都是以高氨血症所导致的神经系统症状为主，但各型之间、或同一型的不同患儿之间症状的变异较大，酶缺陷愈近尿素循环起始端、症状愈重。本组疾病的发病年龄可自新生儿期至成人阶段。在新生儿期发病的婴儿大多为足月儿，娩出时一切正常；出生后24至72小时内无明显症状。然后逐渐出现嗜睡、拒食，病情进展迅速，在数小时内可发生呕吐、体温不升、过度换气等，并由嗜睡进入昏迷。此时如检测血清尿素氮水平常低于lmg/dl，血氨浓度增高；CT脑扫描可发现脑水肿，但多数患儿被误诊为肺部疾病、败血症或颅内出血等疾患，以致处理不当而夭折。

晚发型患者见于各个年龄阶段，在婴儿期发病者可能与由母乳喂养改为普通牛奶（含较高蛋白）喂养有关；较大儿童或成年人则可能由进食高蛋白引发。轻症在停止摄人蛋白、或静脉输注葡萄糖液后即可好转；重者在发生高氨血症时常见呕吐和嗜睡、不宁、易激惹、失定向力、共济失调等神经系统症状。发作时除高氨血症外，呼吸性碱中毒常见。每易被误诊为胃肠炎、周期性呕吐、脑炎、Reye综合征、癫痫、无黄疸性肝炎等疾患。病程较长、发作次数频繁者多伴有生长发育迟滞、癫痫发作等情况。

1、氨甲酰磷酸合成酶（CPS）和N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏 这两种酶的缺乏均较为罕见。多数在出生后数日内发生拒食、呕吐、嗜睡、惊厥和昏迷等症状；晚发型CPS缺乏者则以发作性呕吐、嗜睡为特征，可见智能低下。除高氨血症外，血中谷氨酰胺、丙氨酸增高，尿中乳清酸浓度降低或缺如。这两种酶缺陷的鉴别需采取肝活检进行酶活力检测。

2、鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏 这是尿素循环酶缺陷中最常见的，也是唯一的X连锁显性遗传者。半合子的男性患儿病情重，多数在新生儿期或婴幼儿期发病；杂合子的女性患儿因酶缺陷程度不同，多数为轻症或无临床症状。重症患儿常在出生后数日内发生呕吐、拒食、嗜睡、惊厥、肌张力低下、昏迷等症状，甚或不治死亡；轻症则间隙性反复发作，嗜睡、易激惹、不宁、共济失调等，进食高蛋白食物、感染、外伤、手术等都是可能的诱发因素。智能落后、小头畸形、肝肿大等常见。实验室检查结果与CPS缺乏型类似，但尿中乳清酸排出量增高。

本型必须与赖氨酸尿性蛋白不耐症（或称家族性蛋白不耐症）鉴别，后者的临床表现和生化改变与本病雷同，但尿中排出大量赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，且血中瓜氨酸浓度增高，可资鉴别；肝活检酶学检测更可确诊。

3、精氨酰琥珀酸合成酶（AS）缺乏 本型罕见，因体内有瓜氨酸累积，故又称瓜氨酸血症。临床表现轻重不一，重症患儿多在新生儿期发病，与CPS和OTC缺乏型的症状相似，预后不良；轻症发病缓慢，呈现体重不增、经常性呕吐、发育迟滞、毛发干枯易断，或呈现类似OTC缺乏型的间隙性发作等。实验室检查结果如同OTC缺乏型，但血瓜氨酸浓度显著增高，尿中乳清酸排出量中度增高。本型患儿预后多数不良，经积极治疗的轻症患儿亦大都智能明显落后。

4、精氨酰琥珀酸裂解酶（AL）缺乏 本型亦称为精氨酰琥珀酸尿症。根据酶缺陷程度和临床表现，可分为轻、中、重3型：轻症患儿除血氨轻度增高、尿液排出少量琥珀酰精氨酸外，无明显临床症状；中间型患儿则常在婴儿期逐渐出现生长迟滞、智能发育落后、发作性呕吐、肝脏增大和惊厥发作等情况；重症患儿都在出生后数日即出现重度高氨血症及其伴随的神经系统症状，由呕吐、肌张力减低、嗜睡，迅速进入昏迷状态，病死率甚高。患儿毛发干枯、脆而易断，在显微镜下可见发干小结，类似结节性脆发症，具有诊断价值。

除高氨血症和血浆谷氨酰胺、丙氨酸浓度增高外，患儿血中尚有瓜氨酸水平轻度增高；且其血浆、脑脊液和尿液中琥珀酰精氨酸含量明显增高。

5、精氨酸酶（ARG）缺乏 本型亦称高精氨酸血症。与尿素循环中其他各型酶缺陷明显不同的是本型起病隐袭，常在出生后数月或数年始出现神经系统症状，如双下肢剪刀样、进行性痉挛性瘫痪、舞蹈样手足徐动、智能发育迟滞或倒退、癫痫发作等；常见肝脏增大，但发作性高氨血症罕见。

患儿血氨正常或轻度增高；血浆和脑脊液中精氨酸极度增高；尿液中精氨酸、赖氨酸、胱氨酸和鸟氨酸等排出量增加（有可能被误诊为胱氨酸尿症，务须鉴别）；尿样中乳清酸排出量轻度增高。

【实验室检查】

1、血氨测定 常用酶学方法检测，患儿常＞200μmol/L（正常婴儿＜35μmol/L）。

2、血尿素测定 常为正常或偏低。

3、血气分析 因氨对呼吸中枢的刺激作用，常引致患儿呼吸深快、过度换气而发生呼吸性碱中毒，据此可与其他疾病时的高氨血症相鉴别。

4、血、尿液氨基酸和有机酸分析 高氨血症可以导致血中谷氨酰胺、丙氨酸浓度升高；AS和AL缺乏患儿血浆瓜氨酸明显增高，尤以AS最为显著；AL缺乏者的血和尿液中精氨酰琥珀酸浓度显著增高，其他各型均不能测得；ARG缺乏者血和尿液中精氨酸明显增高。

5、酶学诊断 尿素循环中各种酶的活力检测采集肝、肠粘膜、培养的皮肤成纤维细胞或红细胞等标本进行。

6、DNA分析 迄今仅对CPS和OTC两酶缺陷者进行DNA分析技术比较成熟。

【鉴别诊断】高氨血症除见于尿素循环各种酶的缺乏外，尚见于：

①各种有机酸血症，如丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和Ⅱ型戊二酸尿症等；

②脂肪酸β氧化障碍，如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏等；

③碱性氨基酸转运缺陷，如赖氨酸尿性蛋白不耐症、HHH综合征（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸血症综合征）等。这些疾病通常都伴有酮、酸中毒和低血糖，且通过检测血、尿液中的氨基酸和有机酸成分即可鉴别。

【治疗】对本组疾病的治疗目的是纠正患儿的生化代谢异常，但同时又应保障其生长发育的营养需求。