结束对催眠药的偏见

乐雅养生网导读：在社会节奏加快及竞争加剧的今天，失眠症已十分多见，失眠症治疗药物市场的规模也在逐渐扩大。但是，调查发现目前失眠症患者较少应用催眠药，其中与部分临床医生对催眠药存在“偏见”有关。本文对近年来陆续上市的一些具有较好安全性的新型催眠药物作一介绍，以助临床医生深入了解失眠症治疗药物。……

部分医生的“偏见”

失眠症（insomnia）是一种常见的睡眠障碍，是睡眠质量或数量达不到正常需求的一种主观体验，其症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒、醒后难以再次入睡，以及醒后疲乏或缺乏清醒感。美国睡眠基金会在2005年的调查显示，50%左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。在欧洲，大约有4%～22%的人受到失眠症的严重影响，而我国目前失眠症的发病率也高达10%～20%。

据报道，尽管美国成年失眠症患者人数已经超过5000万，但其中只有14%在服用处方或非处方催眠药（表2）。行业人士认为，失眠症患者较少应用催眠药的原因可能包括：人们对现有催眠药物还缺乏充分了解；部分失眠症患者自行通过一些未经验证的方法或药物来进行治疗（如酒精或草药制剂）；慢性失眠症对人类社会影响的重要性尚未得到充分认识。而且，部分临床医生并不了解近年来上市的新型催眠药物，在他们印象中，催眠药仍然是一类副作用较大、应该尽量少用的药物，因此，他们在为患者处方催眠药时还比较犹豫。事实上，近年来一些能够有效诱发和/或维持睡眠，并具有较好安全性的新型催眠药物已经陆续上市，它们的出现为催眠药市场的发展打下了良好基础。

传统苯二氮类催眠药：存在不少隐忧 在20世纪初期，巴比妥类药物曾经是临床上应用最广泛的催眠药物。不过，由于巴比妥类药物治疗安全范围较小，有明显的成瘾作用、呼吸抑制作用及过量致死作用，因此在上世纪60年代以后此类药物逐渐被苯二氮类药物所替代。研究证实，苯二氮类药物可通过与苯二氮受体相结合，进而促进中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）及其受体（GABAA受体）之间的结合，增加氯离子通道开放的频率，使神经细胞超极化，产生镇静效应。

目前临床上应用最广泛的苯二氮类催眠药是三唑仑（海尔神，辉瑞公司生产，现在已有通用名药物上市）。三唑仑主要用于失眠症的短期治疗（7～10天），其临床疗效已获肯定。不过，三唑仑与其他苯二氮类催眠药（如艾司唑仑、氟西泮、夸西泮和替马西泮等）一样，都存在明显副作用，包括精神和行为变化、记忆障碍，长期用药时可能产生一定耐受性，久服可能发生依赖性和成瘾，停药时可能出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等），可能出现白天残留作用等。在上世纪90年代初期，三唑仑就曾经因其精神方面的副作用而备受批评。

由于传统苯二氮类药物存在许多潜在问题，因此，自上世纪80年代以来，一些新型非苯二氮类催眠药的开发和应用越来越受到重视。

非苯二氮类催眠药：各类药物优势凸显 半衰期短的利与弊唑吡坦（Ambien/思诺思，赛诺菲-安万特）是一种咪唑吡啶类衍生物，可选择性激动ω-1苯二氮受体，具有较强的镇静、催眠作用，且在催眠剂量下无肌肉松弛、抗惊厥等作用。唑吡坦于1988年首次上市，在美国和中国的上市时间分别为1993年和1996年。自上市以来，唑吡坦迅速成为失眠症短期治疗的金标准药物，到2005年8月，唑吡坦的处方数已经占到失眠症治疗药物新处方总数的一半左右。研究表明，唑吡坦能够显著减少失眠症患者入睡前的等待时间，延长患者总睡眠时间，其疗效在连续给药1个多月后不会有明显降低。唑吡坦临床疗效与苯二氮类药物相当，由于唑吡坦半衰期短（平均2。6小时），在体内不产生活性代谢产物，其治疗剂量下不产生蓄积和残留作用，因此，长期服用唑吡坦不易产生耐受性及白天残留作用，也不会影响正常的睡眠结构，对精神运动与认知功能损害小。不过，唑吡坦的短半衰期也有其不利的一面。一项研究发现，在夜间服用唑吡坦的失眠症患者中，仍有30%不能取得满意的催眠效果。因此，尽管唑吡坦已经取得了一定的成功，但对于那些选择性长效催眠药而言，仍然有很大的成功机会。

未来的重磅炸弹 右佐匹克隆（Eszopiclone，商品名为Lunesta）是Sepracor公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，2005年4月获准在美国上市，主要用于治疗短暂性和慢性失眠症。美国国家卫生研究院的报告显示，右佐匹克隆是目前惟一一种长期安全性和有效性得到证实的催眠药。右佐匹克隆的竞争优势包括：在部分临床试验中，受试者的服药时间长达6个月；在右佐匹克隆的产品说明书中也没有对该药的用药时间作具体限制；此外，右佐匹克隆在白天残留作用方面可能会优于唑吡坦。因此，在上市后2个月内，右佐匹克隆的处方数即已达到每周5万张，其上市后第二季度的销售额也达到8400万美元，这些数据显示，右佐匹克隆在未来一段时间内完全有可能成为另一种重磅炸弹式药物品种。

不良反应风险更小 辉瑞/神经分泌公司研制的Indiplon是另一种新型非苯二氮类催眠药。与其他药物相比，Indiplon具有一些独特的优势。第一，Indiplon与GABAA受体的亲和力是唑吡坦的10倍，因此此药起效时间更快，治疗剂量水平更低，出现不良反应的风险更小。第二，Indiplon在体内吸收迅速，半衰期短，因而可以开发出速释（胶囊）和缓释（片剂）等不同剂型，从而扩大了药物的使用范围。例如，速释胶囊可用于入睡困难或夜间易醒的失眠症患者，而缓释片剂则更适用于同时存在入睡困难及睡眠维持困难的患者。2005年7月，美国食品药品管理局（FDA）已经接受了Indiplon的新药上市申请，预计该药速释胶囊及缓释片剂均会在今年上半年上市。

具有全新作用机制 武田公司研制的Ramelteon（Rozerem）属于选择性褪黑激素MT1/2受体激动剂，是近30多年来首个具有全新作用机制的催眠药物，此药的上市申请已于2005年7月获FDA批准。此药疗效一般，但具有较好的安全性，尚未发现存在滥用、依赖性和撤药反应等副作用，是目前惟一一种未被列入管制药品目录的催眠药。

有效半衰期有改善 2005年9月，唑吡坦的缓释制剂Ambien CR在美国上市。Ⅲ期临床试验结果显示，与唑吡坦普通制剂相比，Ambien CR的有效半衰期和总睡眠时间有些许改善，但其消除半衰期（2。7～2。9小时）仍然远远落后于右佐匹克隆（6小时）。由于Ambien CR的试验数据不能尽如人意，因此，该药要想得到睡眠维持困难患者的广泛认同还有很大的难度。