餐后血糖增高型2型糖尿病药物干预的研究及临床实施

2型糖尿病患者由于胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗，餐后胰岛素分泌峰值延迟，胰升糖素不下降，肝糖产生及周围组织糖利用异常，致餐后高血糖。餐后血糖的急剧增高可引起氧化应激的增多，引起急性毒性反应。持续的HbA1c升高，糖基化产物沉积于终末器官，引起大血管、微血管并发症。目前，有研究证实[1]餐后高血糖的急性高峰或高位平台比持续中等水平的HbA1c具有更大的毒性作用，血糖浓度越高，与组织器官内的葡萄糖浓度差越大，对组织的损害越严重。DECODE研究[2]证实餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素。Pacific and Indian Ocean研究证实[3]餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性。Diabetes Intervention Study研究[4]结果提示只有餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性。The Rancho-Bernardo Study结果发现[5]餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍。因此有效控制餐后高血糖在糖尿病治疗中显得尤为重要。西南医科大学附属医院内分泌科徐勇

临床上控制餐后高血糖的非药物方法有:(1)在饮食总量控制的基础上少量多餐;(2)进食升糖指数低的食物，食物中增加植物纤维; (3)运动锻炼改善胰岛素抵抗。

在所有降糖药物中，目前控制餐后血糖的药物主要包括非磺脲类促胰岛素分泌剂、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物。

非磺脲类促胰岛素分泌剂

非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈是第一个上市的此类药物，能特异性地影响早期胰岛素释放，这类药物和胰岛β细胞结合的作用位点和动力学与磺脲类不同，虽然结果均抑制钾通道而引起胰岛素分泌释放，但这些药物仅影响早期的胰岛素，因为这一原因及其半衰期短，故必须于临餐前服用方能发挥快速而短时的促胰岛素分泌作用。根据HbA1C水平所反应的疗效，研究提示瑞格列奈治疗2型糖尿病至少与格列本脲和格列吡嗪疗效相当。 与大多数磺脲类药物相比，瑞格列奈较少引起体重增加和低血糖，可作为单独应用，也可与二甲双胍、噻唑二酮类药物及胰岛素联用。由于瑞格列奈主要在肝脏代谢，所以特别适合老龄及肾病患者[6]。

α葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是目前广泛应用的一类对餐后血糖特别有效的口服降糖药，临床常用的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，三者的降糖作用无明显差别。α-糖苷酶抑制剂主要通过选择性抑制小肠刷状缘中的葡萄糖苷酶，延缓糖类的消化，减慢其吸收，从而降低餐后的血糖升高，同时降低餐后高胰岛素血症，减轻餐后甘油三酯的升高，减少血糖波动，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，则降糖效果更为明显。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用与大分子多糖的消化过程；已有研究[7]证实阿卡波糖还可增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，使B细胞分泌胰岛素的轻微缺陷得到恢复，但此作用是否有助于降低餐后高血糖尚不明确。伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶），是双糖分解为单糖的过程受阻。由于这种抑制作用是可逆的（α-糖苷酶抑制剂与α-糖苷酶结合数小时后又自行解离），所以碳水化合物向葡萄糖的转化仅仅是推迟，而不是完全阻断。α-糖苷酶抑制剂主要适用于口服降糖药治疗后或单纯饮食治疗后以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者及老年人。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其他口服降糖药或胰岛素合用。该药能降低糖耐量损害患者向糖尿病转化的风险，故可用于对其的干预治疗。单独应用AGI不会引起低血糖，其不良反应为腹胀、腹痛与腹泻，部分患者不能耐受。该类药物在肠道吸收甚微，故几乎无全身毒性不良反应。但对严重肝、肾功能不全者仍慎用，不宜用于有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者。

Hanefeld等[4]有一项荟萃分析发现，使用α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可以显著地减少心血管事件的风险，阿卡波糖主要是在小肠的上端延缓双糖和多糖分解为葡萄糖，从而特异性地降低餐后血糖的水平。在所有的七项至少持续一年以上的研究中，阿卡波糖治疗组和对照组相比，餐后2小时血糖的水平有显著下降。阿卡波糖的治疗同时伴有心肌梗塞和其他心血管事件风险的显著减少。这些发现与STOP-NIDDM研究的结果一致，在该项研究中，阿卡波糖治疗可以使得IGT患者心血管疾病和高血压的风险显著下降。

短效胰岛素和速效胰岛素类似物

短效胰岛素和速效胰岛素类似物餐前注射可提供餐后胰岛素降低餐后血糖。由于短效胰岛素起效慢，作用时间较长，故易致下一餐前的低血糖危险性增加；而速效胰岛素类似物起效快、达峰快，作用时间短，能够更好地降低餐后血糖峰值，并且发生低血糖的危险性明显减少，而其餐前即刻注射的用药方式也大大提高了患者的依从性。因此在餐前使用速效胰岛素类似物是降低餐后血糖的更好选择[8]。

速效胰岛素类似物:是一种经修饰的生物合成人胰岛素类似物,除了一个氨基酸被替换外,其他结构与天然人胰岛素完全相同。目前有两种,即赖脯胰岛素(商品名优泌乐)和门冬胰岛素(又商品名诺和锐)。赖脯胰岛素是第一个批准用于治疗糖尿病的人胰岛素类似物，由人胰岛素氨基酸B28位脯氨酸与B29位赖氨酸交换位置获得，具有皮下注射后快速吸收，较高的峰值，作用时间维持较短，能有效模仿生理性的胰岛素分泌，降低餐后高血糖。门冬胰岛素（诺和锐）是将人胰岛素B28为的脯氨酸替换为门冬氨酸。这个结构改变降低了胰岛素的生物特性，防止六聚体形成，并且与常规胰岛素相比，可以迅速吸收，从而达到起效快，初始血浆浓度高及作用持续时间短的效果。因此可在餐前或餐后立即注射有效降低餐后高血糖。以上述及的两种胰岛素类似物的作用时间类似，通常注射后40-50分钟达到血浆峰浓度，作用持续时间为2-4小时，且均可于进餐前，甚至进餐开始5分钟后注射，其对血糖的控制效果至少类似（通常优于）常规胰岛素，并且发生低血糖的危险性明显低于常规胰岛素。

综上所述，速效胰岛素类似物与常规人胰岛素相比有以下优点:①进餐前即刻注射速效胰岛素类似物控制餐后血糖波动的效果优于餐前30分钟注射常规人胰岛素;②速效胰岛素类似物在注射部位的吸收比较稳定,个体内和个体间的变化较小;③作用时间均不超过4小时,故发生夜间低血糖的危险性较低。④除餐前注射用药,也可用做餐后注射,适用于在日常生活中需要更大灵活度的患者,或在进餐时应用胰岛素有困难的患者。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物

GLP-1是肠道分泌的肠促胰岛素，具有刺激胰岛素分泌、促进B细胞再生、抑制B细胞凋亡、抑制胰高血糖素的分泌、延缓胃排空和增加饱食感的作用。Ⅱ型糖尿病患者体内GLP-1分泌减少。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物可通过刺激餐后胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、延缓胃排空降低餐后血糖及HbA1c餐后血糖的降低从治疗第一天一直持续到超过3年。最常见的不良反应为轻到中度的胃肠道反应，在治疗初期最为常见,其胰岛素分泌是葡萄糖依赖性因而低血糖发生率低[9]。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂

DPP-4抑制剂通过抑制DPP－4（负责降解GLP1的酶）的活性来维持体内GLP1水平。其刺激胰岛素依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空，增加饱腹感。目前，磷酸西他列汀是第一个上市的DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂能通过GLP-1刺激胰岛素分泌而降低餐后血糖，这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，在血糖回调之后GLP-1本身也降低，因此低血糖风险小。该药不会有服药后体重增加的担心，患者更容易接受[10]。

二肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽（GLP-1）衍生物是近年来研发的较新的控制餐后血糖的药物，但这类药物的有效性和安全性尚待更多临床试验来评价。其他口服降糖药物

其他口服降糖药物既可降空腹血糖也可降低餐后血糖。二甲双胍主要通过抑制肝糖原的输出降低空腹血糖，但也有降低餐后血糖的作用。噻唑烷二酮类药物为胰岛素增敏剂，可通过改善外周组织对胰岛素的利用降低餐后血糖。磺脲类对餐后血糖的降低作用强于二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，因为它可直接刺激胰岛素分泌降低餐后血糖。但是大部分磺脲类药物尤其是老的磺脲类如优降糖对胰岛素第一时相的刺激作用甚微，选择性降低餐后血糖作用较弱[6]。

参考文献

[1] Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL,et al. The relation of fasting and 2-h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005; 28(11):2626-2632.

[2] The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet. 1999 Aug 21;354(9179):617-21.

[3] Shaw JE,et al. Isolated post-challenge hyperglycaemia confirmed as a risk factor for mortality. Diabetologia. 1999 Sep;42(9):1050-4

[4] Hanefeld,et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia. 1996 Dec;39(12):1577-83.

[5] Barrett-Connor E,et al. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study.. Diabetes Care. 1998 Aug;21(8):1236-9.

[6] Tibaldi J.Importance of postprandial glucose levels as a target for glycemic control in type 2 diabetes.South Med J. 2009 Jan;102(1):60-6.

[7] ] Field BC. et al. Bowels control brain: gut hormones and obesity. Nat. Rev. Endocrinol. 2010 ;6(8):444-53.

[8]Bastyr EJ 3rd,et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. IOEZ Study Group. Diabetes Care. 2000 23(9):1236-41.

(9) Briones M, Bajaj M. Exenatide: a GLP-1 receptor agonist as novel therapy for Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(8):1055-1064.

(10) Ahren B, Schmitz O. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2004; 36(11-12):867-876.