餐后血糖与心血管疾病关系的再认识

餐后血糖动力学分析 餐后血糖升高的影响因素相当复杂。碳水化合物被消化吸收后首先通过肝脏进入外周循环，此过程一般在摄入碳水化合物后2~3小时内进行。正常人体内糖的吸收可迅速抑制大部分（60％~90％）肝糖的输出，使餐后循环血糖升高得到缓冲。同时，肌肉摄糖能力增强数倍，可迅速消耗大部分进入循环的葡萄糖。对糖尿病患者而言，β细胞分泌胰岛素功能缺陷或胰岛素敏感性下降，造成肝糖生成受抑制及肌肉摄糖能力增强程度有所减弱，导致循环血糖随食物消化后，血糖的吸收呈不规则波动，从而形成血糖的瞬时尖峰（spike）及餐后高峰（peak）水平上升、时间延长，使血糖波动幅度（excursion）增大。在进食快、食物中碳水化合物量多、食物易吸收（如液态甜食）的情况下，这种餐后血糖升高及波动尤为明显。餐后高血糖与血糖波动危害心血管系统近十余年来，多项流行病学研究比较空腹血糖与餐后血糖对心血管事件及死亡的影响后，得到了相似的结果，即餐后血糖较空腹血糖的影响作用更明显。欧洲糖尿病流行病学及诊断标准研究（DECODE）入选欧洲10个医疗中心2万余名观察对象（其中796例为糖尿病患者），通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后2小时血糖及空腹血糖水平将观察对象分为糖尿病、糖调节受损及糖耐量正常者。校正年龄、性别、体质指数、收缩压、胆固醇、吸烟等因素后，对观察对象的全因死亡、心血管死亡、冠心病及卒中发生率进行评估。结果显示，在任何空腹血糖水平上，心血管死亡危险均随负荷后2小时血糖水平升高而增加。负荷后血糖水平是心血管死亡及全因死亡的独立预测因素，且空腹血糖的预测能力取决于负荷后血糖水平。随后的亚洲糖尿病流行病学及诊断标准研究（DECODA）在亚洲人群中证实，负荷后2小时血糖对全因及心血管死亡的预测能力优于空腹血糖。在糖尿病病程进展及降糖药治疗过程中，血糖常出现较大幅度变化，这种血糖波动的危害更大。意大利学者分别用稳定正常糖浓度（5 mmol/L）、稳定高糖浓度（20 mmol/L）及交替变化的糖浓度（5 mmol/L和20 mmol/L，每24小时交替）对人脐静脉内皮细胞进行培养，2周后发现，3组细胞的蛋白激酶C（PKC）活性分别为基础状态时的150％、350％及600％（P<0.001），提示波动性高糖较稳定性高糖更易激活PKC。此外，波动性高糖组的细胞凋亡增加最显著，内皮细胞内硝基酪氨酸（氧化应激的指标）显著增多，且细胞间黏附分子1（ICAM-1）的表达也有所增加，上述试验在分子水平上揭示，当血管内皮细胞处于剧烈波动的糖环境时，其所受损害较持续性高糖环境更为严重。冠心病患者合并高血糖的现状心血管疾病（CVD）为人类死因之首。欧洲心脏调查对25个国家近5千例急诊及择期住院的冠心病患者进行血糖筛查后发现，71％的冠心病患者合并糖尿病或糖调节异常，其中糖耐量受损（IGT）者占32％，而单纯空腹血糖升高（IFG）者仅占5％。中国心脏调查也发现，在3513例冠心病患者中，血糖异常总患病率为76.9％；在糖调节异常者中，IGT者为IFG者的6倍，提示负荷后血糖升高是早期血糖异常的特征，可通过OGTT检出，这些应引起临床医师的重视。尽早控制血糖有利于预防心血管并发症2008年对于糖尿病学界是不寻常的一年，3项大型研究（ACCORD、ADVANCE及VADT）结果相继公布，但均表明，强化血糖控制在相当长时期内（3~6年）无法减少主要心血管终点事件及死亡的发生。ACCORD研究甚至因强化降糖组死亡率显著升高而在3年半时被提前终止。各方专家从不同角度对上述研究结果竞相争论分析后认为，大血管未获益、甚至死亡增加的原因可能在于，研究受试者的糖尿病病程长、血糖水平高、高龄、合并心血管疾病的比例高、治疗开始时糖化血红蛋白（HbA1c）水平高，以及在强化治疗中频繁发生低血糖及体重增加等。然而，随后两项研究（UKPDS和Steno-2）的后续研究却显示，前期强化血糖控制或多重危险因素干预在终止强化治疗10年后，仍可逐渐或继续显现出心血管益处，提示了强化降糖及心血管多重危险因素干预存在后续效应（legacy effect）。中国大庆糖尿病预防后续研究也发现，早期对IGT患者进行6年生活方式干预，不仅可降低糖尿病发病率，其心血管保护作用在干预终止后14年内仍可显现，提示了长期尽早控制高血糖可预防高血糖造成的心血管危害，且早期干预的时机以IGT阶段为佳。降低餐后血糖的方法及其心血管益处1型糖尿病患者可应用基础联合餐时（basal-bolus）胰岛素注射，当餐后血糖仍控制不佳时，可加用口服药物（如α糖苷酶抑制剂）使餐后血糖缓慢吸收。对于2型糖尿病患者，有学者主张用基础联合餐时治疗的方针，基础用药为二甲双胍、噻唑烷二酮类或长效胰岛素，餐时加服格列奈类胰岛素促泌剂和（或）α糖苷酶抑制剂，在控制空腹血糖的基础上强化降低餐后血糖。以单纯降低餐后血糖方法观察心血管终点事件的研究为数不多，其中一项多中心研究（STOP-NIDDM）将阿卡波糖与安慰剂对照，评估阿卡波糖延缓IGT人群发生糖尿病的效果，同时观察了该药对心血管事件的影响（次要终点）。该研究入选IGT者1429例，在平均3.3年的观察期间共有47例发生了1次以上心血管事件，32例见于安慰剂组，15例见于阿卡波糖组[风险比（HR）为0.51，P<0.026]。阿卡波糖降低心肌梗死的效果最显著（HR为 0.09），同时可减少新发高血压相对危险34％。期待ACE研究结果阿卡波糖心血管评价（ACE）研究于2008年启动，作为一项随机双盲多中心安慰剂对照研究，其主要目的在于，评估阿卡波糖能否减少我国CVD合并IGT患者心血管事件的发生。由于IGT人群一般无临床症状，很少就诊于内分泌科门诊，而在CVD筛查中又很常见，故ACE研究由心内科与内分泌科合作进行。该研究将入选7500例 IGT者，分别给予阿卡波糖或安慰剂治疗至少4年。研究主要终点为新发心血管事件（首次发生的心血管死亡、心脏复苏、非致死性心梗及卒中），次要终点为新发糖尿病，研究预计于2013年结束，2014年公布结果。该研究结果将有助于预防糖尿病及其心血管并发症以及冠心病的二级预防，并为控制IGT人群血糖及心血管疾病提供新思路及最佳策略。名词解析空腹血糖 一般指清晨醒后至早餐前的血糖，即在8~12小时无能量摄入状态下的血糖浓度。按此定义，午餐前或晚餐前的血糖不能作为空腹血糖，只能称为餐前血糖。若无能量摄入状态持续超过12~14小时，且未进食早餐而于午餐前测定的血糖并非标准空腹血糖，因为饥饿时间过长可能导致部分个体发生低血糖，对糖尿病患者更不适合。即使不发生低血糖，其他升糖激素（如肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等）的不规律分泌，也会使糖代谢状况复杂化，影响对空腹血糖的判断。