专家解读血糖波动的危害及控制

糖尿病患者的血糖异常不仅表现为总体血糖水平的升高，同时还伴有血糖波动幅度的增大。研究显示，严格的血糖控制对于预防糖尿病微血管并发症的发生与发展起着至关重要的作用［1-2］，奠定了糖化血红蛋白(HbA1c) 成为血糖控制金标准的地位。而HbA1c反映的是过去2～3个月血糖水平的整体状况，并不能反映血糖的波动情况，而血糖波动也与糖尿病的血管病变密切相关。HbA1c联合血糖波动幅度能更好的预测糖尿病并发症发生的风险［3］。

血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，既包括1天之内患者血糖变化状况，同时又包括在较长一段时间内（日与日间，周与周间或者月与月间）比较显著的血糖变化。1天之内的血糖波动既包括餐前餐后的血糖变化，又包括由用餐之外其他原因引起的波动。其中餐后血糖的变化更为显著地增加了糖尿病大血管病变的发生风险。正常生理状态下，血糖水平在餐前、餐后或者非同日的同一时间也并不是恒定的，但由于机体存在一个复杂的神经内分泌网络调节系统，从而保证了血糖在一个狭小的范围内波动，也就是说血糖改变的幅度不大并且相对平缓。糖尿病患者由于血糖调节机制受损，导致血糖总体水平增高且波动幅度增大，特别是餐后血糖显著上升，非同日空腹、餐后血糖的变异度(CV)也显著增加。餐后高血糖以及降糖药物引发的低血糖是糖尿病患者异常血糖波动的主要原因。

代表血糖波动的参数至今仍无金标准。血糖波动可以利用血糖均值的标准差(SD)来表示，这是基于持续血糖测量数据的最简单的评价方法，被广泛建议作为评估参数应用。但使用SD的缺陷是无法准确反映出特别显著的血糖高/低值的权重，特别是当出现重度低血糖时。比较常用的应用参数还包括平均血糖波动幅度（MAGE）［4］，主要用于评价能够测定的血糖波动均值。此外临床应用的动态血糖监测系统(CGMS)通过测定组织间液葡萄糖浓度，反映血糖水平，从而准确记录24小时的血糖波动情况。除上述直接测量血糖的方法外，血清中1，5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）的测定可以用来反映一段时间内的血糖波动情况，主要用来评价餐后出现的高血糖波动［5-6］，与常用血糖监测指标不同的是，当血糖升高时，血清1,5-AG浓度减低，其绝对值的增减与血糖变化呈反比关系。

一、血糖波动对糖尿病慢性并发症的危害

血糖过度波动对糖尿病慢性并发症发生、发展的影响越来越受到关注，多项基础研究及临床研究结果均支持血糖波动是糖尿病慢性并发症的独立危险因素。2007年，国际糖尿病联盟（IDF）发布的《餐后血糖管理指南》明确指出血糖波动对于糖尿病慢性并发症的影响，在过度血糖波动甚至会产生比持续高血糖更为严重的危害［7］。

1. 与血糖波动相关的体外基础研究：2008年Piconi等通过体外细胞模型模拟体内高血糖波动状态，发现体内高糖波动引发的一些异常生化通路，使黏附因子和炎症因子的生成增加，改变了调控基因的表达，因而导致线粒体电子链过度生成过氧化物，进而催化氧化应激反应，对内皮细胞产生损害，从而造成血管病变。该项研究证明了体内高血糖波动会增强氧化性应激，并促进内皮细胞凋亡，对糖尿病并发症的发生、发展起到了推动作用，同时反复波动的高糖环境对内皮细胞形态和功能的损害比持续稳定的高糖更为严重［8］。2009年发表的一项动物实验的研究利用中效及速效胰岛素建立平稳血糖控制以及快速血糖波动动物模型，从而研究血糖波动对于内皮细胞损伤的影响。结果显示，将血糖波动迅速且幅度大的大鼠与血糖平稳控制在低水平的大鼠进行对比，平稳控制的血糖水平可以有效降低内皮功能障碍的发展，经历明显血糖波动的大鼠则出现内皮依赖性舒张损伤，并加速大血管及微血管病变的产生，进一步证实了较大的血糖波动对于糖尿病并发症的发生和发展起到了推动作用［9］。

2. 与血糖波动相关的临床研究结果：DCCT研究小组对一般治疗组与强化治疗组HbA1c水平相似的糖尿病患者进行了进一步的分析，结果显示一般治疗组视网膜病变发生的风险显著高于强化治疗组。可能是一般治疗组的患者因胰岛素注射次数较少，所经历的血糖波动更为频繁强烈，引发的氧化应激反应生成了更多的活性氧，从而造成葡萄糖介导的血管病变更重［10］。此外，一项在232例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中开展的研究结果表明通过使用不同的降糖治疗，餐后2小时血糖水平较高以及胰岛素水平较低的患者视网膜病变的危险性增加，从而证实餐后高血糖（同时引发显著血糖波动）和低胰岛素水平（血糖更容易波动）可以作为视网膜病变的独立预测因子［11］。一项针对81例1型糖尿病患者的长达11年的随访研究指出，血糖标准偏差可以独立预测糖尿病神经病变的发生［12］。该研究利用血糖均值的标准差（SDBG）评估血糖波动，结果证明在HbA1c水平近似的情况下，发生糖尿病慢性并发症患者的SDBG值显著高于未出现慢性并发症的患者群体。

心血管疾病(CVD)的发生(尤其是加速发展的动脉粥样硬化)是糖尿病患者高致残率和死亡率的主要原因。谈到血糖波动对大血管疾病风险的影响作用，就要首先讨论对整体血糖波动起到关键影响的餐后高血糖。多项流行病学研究结果一致提示餐后高血糖与心血管疾病的危险性独立相关。DECODE研究表明餐后2小时血糖水平与冠心病和总病死率之间密切相关，这一结果和其他许多流行病学研究的结果一致，提示餐后或负荷后波动高血糖与心血管疾病的危险性独立相关［13］，降低餐后血糖水平并获得较为平稳的血糖波动可以在一定程度上预防心血管疾病的发生。

另外，Krinsley等［14］研究显示在重症监护病房接受治疗的患者血糖波动水平与患者死亡率之间存在显著关联。该研究结果显示当用平均血糖值的标准差（SDBG）来评估血糖波动时，按照血糖波动水平由低至高将患者分为4个层次，则血糖波动水平最低的四分位患者，死亡率仅为12.1%， 而随着血糖波动水平的逐步增加，水平次低、次高及最高的每四分位患者平均死亡率分别为19.9%， 27.7%及37.8%。

二、控制血糖波动的途径

为了预防糖尿病慢性并发症的发生发展，既要重视血糖水平控制的达标，又要减小血糖波动。控制血糖波动要特别关注控制餐后血糖水平，同时要尽可能减少药物治疗引起的低血糖事件的发生。自我血糖监测（SMBG）作为评估血糖波动的简便方法，可以帮助患者更好实现血糖水平的稳定达标。对于使用胰岛素治疗的患者，每日至少3次应用SMBG可以更好地降低总体高血糖水平并避免低血糖事件的发生，从而有效减少血糖波动。此外，对于使用胰岛素的患者也要特别注意胰岛素使用的种类和制剂的合理选择。以双时相门冬胰岛素30（诺和锐30, BIAsp30，丹麦诺和诺德公司）为代表的新一代预混胰岛素类似物因为其结构特征、作用模式更接近生理性胰岛素分泌，与血糖同步性好，可以达到更好的平稳控制血糖的效果。双时相门冬胰岛素30由30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结合门冬胰岛素组成,其速效部分起效更快（10～20 min）［15］，达峰更高，餐前注射可以更好地控制餐后血糖水平，而中效部分吸收缓慢，作用持久，可提供有效的基础胰岛素水平。另外因其速效部分回落快，与中效部分叠加少，故此低血糖发生风险相对较低［16-18］， 从而更为有效地降低了血糖的波动性。一项临床试验对比了双时相门冬胰岛素30和甘精胰岛素对全天血糖（八点血糖）的影响，结果显示治疗28周后双时相门冬胰岛素30组午餐、晚餐餐前，晚餐后以及睡前四点血糖水平均显著低于甘精胰岛素组［19］。2010年新近发表的研究评价了2型糖尿病患者由预混人胰岛素转为双时相门冬胰岛素30治疗的动脉硬化风险的变化。研究中采用心踝血管指数（CAVI)作为评价动脉硬化程度的指标，其较传统的内中膜厚度更能预测动脉粥样硬化的程度。结果显示，转为双时相门冬胰岛素30治疗3个月后CAVI显著降低（9.77 ± 1.11 vs 9.35 ± 1.17 m/s,P<0.05）,并且CAVI的降低与1，5-AG （1,5-Anhydroglucitol，与血糖的变化呈负相关）的升高密切相关。说明由预混人胰岛素转为双时相门冬胰岛素30治疗可改善动脉硬化，并且这种改善与降低餐后高血糖，减少血糖波动有关［20］。因此，在适宜人群使用双时相门冬胰岛素30可以在有效控制血糖水平的同时更好地控制血糖波动，从而起到降低糖尿病慢性并发症发生、发展的危险。

随着越来越多循证医学证据的出现以及连续血糖监测系统的应用，“严格”的血糖控制逐步向着“精细降糖，平稳达标”的方向进展，即不仅要求HbA1c水平达标，还要注意减少过高的血糖波动，不忽略1天之内葡萄糖的最高及最低浓度变化。通过合理的饮食、运动，利用更符合胰岛素生理分泌模式的药物，使患者血糖达标更接近生理状态，延缓甚至阻断糖尿病慢性并发症的发生。