GLP-1对心脏的作用和治疗潜力

GLP-1是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的多肽激素,肠腔内营养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放。据报道,GLP-1的基础水平约在( 0.4～1.4 )×10～12mol/L,在进食几分钟后,人体内的GLP-1浓度开始升高,在餐后30～60分达到峰值,高峰浓度约( l 0～1 2 ) ×10～12mol/L。GLP-1在体主要经过肾排泄和二肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解来代谢。GLP-1的生物半衰期较短,约1～1.5分,很快被DDV-Ⅳ降解,因此,临床上很难检测其在血液中的浓度。 GLP-1对胰腺β细胞的作用已有广泛的研究,如刺激胰岛素分泌和生物合成,其特点是:当血糖浓度>6.0mmol/L时,GLP-1刺激的胰岛素分泌增加,随着血糖浓度的升高,GLP-1刺激胰岛素分泌作用愈强,当血糖浓度下降时,该作用减弱,即当血糖<6.0mmol/L时,胰岛素分泌下降,当血糖<4.5mmol/L时,GLP-1不刺激胰岛素分泌。另外GLP-1增加胰岛β细胞数量、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰岛β 细胞凋亡等等,近来研究证明GLP-1在心血管系统中具有重要作用。 越来越多的资料表明,左心室功能障碍易于发展为心肌和全身胰岛素抵抗,甚至没有糖尿病的心衰患者也存在心肌胰岛素抵抗。葡萄糖-胰岛素-钾液输注在治疗急性心肌梗死和慢性充血性心衰方面具有肯定的疗效,但这些患者输液的量需要控制,这在一定程度上限制了葡萄糖-胰岛素-钾液的用量从而对疗效产生影响。而GLP-1却能很好地解决这个矛盾,同时GLP-1能模拟胰岛素作用却不产生低血糖。 基础和临床资料证明GLP-1对心脏有多方面的治疗作用。扩张型心肌病患者GLP-1输注48h能增加心肌糖摄取和改善左心功能。在高血压鼠模型,GLP-1输注3个月能延长存活期与其改善左心功能有关。在急性心梗患者GLP-1输注三天,能明显减小梗死心肌的面积,慢性充血性心衰患者GLP-1输注5周能明显改善心功能。在敲除GLP-1受体的大鼠模型中发现,这些大鼠心脏的结构和功能存在明显的异常,表现为心肌壁增厚,对外界应激表现异常的血流动力学。在冠状动脉搭桥手术中,应用GLP-1治疗能更好的控制血糖,减少胰岛素的用量,对于达到相同的左心室的射血功能和血流动力学指标恢复,GLP-1治疗组所需的更少量的相关药物治疗,并能减少抗心率失常的药物的用量。另外GLP-1还能增加心率、收宿压、舒张压和平均动脉压,改善内皮细胞功能和微循环的完整性。 GLP-1对心脏的作用主要与其增加细胞内cAMP含量,促进钙内流,及通过作用丙酮酸脱氢酶作用减少丙酮酸在心肌的含量以及活化PKA及下游信号通路抗心肌细胞凋亡有关。 综上,GLP-1对多种心脏疾病的治疗具有很大的潜力和广阔的应用前景。