特威凯（多替拉韦钠，DTG），真的那么“神”么？之一

之前有一个消息很火，就是关于艾滋病治疗药物特威凯®（化学名：多替拉韦钠，dolutegravir，简称DTG）正式在中国上市的新闻。也有朋友在后台给我留言，想问问我对DTG的看法。不过当时刚好比较忙，加上我本来就不是一个喜欢“凑热闹”的人，故而拖到现在才来写一些自己的看法。

首先要说，DTG能在中国上市，无论是免费还是自费，对国内感染者而言都是一个“利好”。DTG作为第二代整合酶抑制剂，最早于2013年8月被美国FDA批准用于HIV感染者的治疗，不到3年时间就能进入中国市场，确实不容易。要知道，中国新药审批上市制度的标志就是一个字，“慢”！中国药品审批平均需要八年时间，相比之下其他市场做多也只要四年。可见，国家在对于抗艾药物等“严重危及生命疾病的药品”的审批上，还是开了快速绿色通道的。当然，生产DTG的公司ViiV Healthcare UK Limited以及背后的葛兰素史克（GSK）估计也没少下功夫。

DTG能快速进入中国，没有点真本事是不行的。不过，正如我在之前文章里头强调的，当我们评价一个药物的好坏的时候，绝不是看这个药有多新或者卖得有多贵，重要的是药物是否适合病患的实际情况。那么，到底DTG是一个什么样的药物？DTG和其他艾滋药物比，“神”在哪里？听说DTG不容易发生耐药，是真的么？希望这篇文章能多少解答一些各位心中的疑惑。

DTG和其他抗艾药物有何不同，它是如何抑制HIV病毒复制的？

要了解DTG的特别之处，首先要对各种艾滋药物的作用机理有一个大致的认识。

看一下上图中的A部分，图中展现了HIV病毒从感染宿主细胞（CD4 细胞）到复制后代的6个主要环节：

第一步，HIV病毒和CD4细胞相互识别融合，HIV把自己的RNA注入宿主细胞，从而成功入侵

第二步，进入宿主细胞的病毒RNA在逆转录酶的作用下将自己逆转录成DNA

第三步，逆转录好的病毒DNA像一个狡猾的间谍，不仅能够进入宿主的核心机构——细胞核，还能在整合酶的作用下，把自己整合到宿主细胞的DNA当中，堂而皇之地成为宿主细胞的一部分

第四步，成功伪装成宿主细胞基因组的一部分的HIV病毒，接着就可以顺理成章的利用宿主的转录机制，来转录各种病毒RNA，以及合成各种病毒蛋白

第五步，合成好的病毒RNA和病毒蛋白要在宿主细胞内组装成熟，形成后代病毒颗粒的大致雏形

第六步，后代病毒颗粒的雏形形成了，还需要进行最后一步的修饰，在蛋白酶的作用下对病毒蛋白进行修修剪剪，才能最终成为有感染能力的完整的HIV病毒颗粒

HIV复制的这六个环节十分重要，任何一个步骤被打断，HIV都不可能产生有活性的后代。所以，这六个环节也就成了科研人员研制艾滋药物的重要靶点，目前已上市的抗艾药物主要类别有：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、CCR5拮抗剂以及融合抑制剂等共六类，另外还有药效增强剂、合剂药物等。针对病毒复制的第四步和第五步的相关药物还在研发当中。

所谓鸡尾酒疗法，就是把几种不同作用机制的药物联合起来运用，在多个环节上，多管齐下，从而提高对病毒复制的抑制效率。目前常用的抗病毒治疗药物，其攻击的环节是第二步病毒的逆转录过程，以及最后一步蛋白酶的修饰过程。比如我们常用的替诺福韦、拉米夫定、齐多夫定等都属于核苷类逆转录酶抑制剂，依非韦伦、奈韦拉平等属于非核苷类逆转录酶抑制剂，克力芝属于蛋白酶抑制剂。

而特威凯，化学名：多替拉韦钠（dolutegravir），即DTG（图中篮框里的GSK1349572），主要攻击的是病毒复制的第三个环节。作为整合酶抑制剂的DTG，能够阻止病毒DNA整合到宿主细胞的基因组当中，从而阻断病毒的复制。

DTG和其他抗艾药物相比，其优势主要体现在哪些方面？

如前文所述，各类药物中，应用最广泛的是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。在整合酶抑制剂上市之前，国际上推荐治疗HIV的一线方案一般是以非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI，如依非韦伦、利匹韦林等）和蛋白酶抑制剂（PI，如达芦那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦等）作为骨架，配合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI，如替诺福韦/恩曲他滨、阿巴卡韦/拉米夫定等）联合使用。

以NNRTI或PI为骨架的治疗方案已经能够取得良好的治疗效果，极大延长了HIV感染者的寿命预期和生存质量。不过，NNRTI和PI这两类药物存在几个重要的限制，一是毒副作用和不良反应过多，比如依非韦伦带来的头晕、抑郁等精神症状，奈韦拉平带来的严重皮疹等，这个国内服药的感染者应该多有体会；二是药物间相互作用过多，PI和抗酸药、抗凝药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗真菌药等许多类别的药物都存在相互作用，在感染者的终身服药过程当中，如果遇到需要同时服用其他药物的情况，会受到不少限制；三是随着在人群中的使用时间的延长，耐药情况越来越普遍。

随着以拉替拉韦，即艾生特（2007年美国FDA批准，2013年进入中国）为代表的第一代整合酶抑制剂（INSTI）进入临床，有研究发现，含有整合酶抑制剂的治疗方案拥有更佳的病毒抑制效果，更低的不良反应发生率，病患耐受程度更好，药物间的相互作用也更少，整体上可能优于以NNRTI或PI为骨架的治疗方案，因而一些医疗资源丰富的发达国家，比如美国，越来越愿意推荐使用含整合酶抑制剂的治疗方案作为一线抗病毒药物。

DTG方案在病毒抑制率上优于PI（DRV/RTV）方案，毒副作用小于PI方案，不过血清肌酐（与肾脏功能相关）上升更明显。这是由于DTG会抑制肾小管的肌酐分泌功能，从而对肾脏功能产生一定影响。

DTG方案在病毒抑制率上优于艾生特（RAL）方案，毒副作用上二者相近。

DTG充分继承了第一代INSTI的各项优势，相比于艾生特（拉替拉韦，RAL）等药物，DTG不仅服药剂量小（一天1-2次，每次50mg，不需要增强剂），而且更为重要的是，DTG特别不容易耐药。

为什么DTG不容易耐药？我是否有必要花2千块/个月来买DTG吃？据说以后只要吃DTG一个药就够了，是真的么？

我们明天继续谈。

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