2型糖尿病有哪些治疗的新探索

面对糖尿病日益严峻的流行现状及不甚理想的治疗效果，不断探索治疗新模式及开发新药物具有深远的意义。各种糖尿病防治共识和指南的产生，都是基于各种临床试验结果(指南)及诸多临床医师的经验(共识)，并根据新发表的结果进行不断更新。然而，无论应用何种治疗方式或药物，治疗方案都必须满足患者实际需求，才能真正体现糖尿病个体化治疗。

探秘2型糖尿病血糖控制不佳的原因

2型糖尿病以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征，其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病，最终导致多种并发症。β细胞功能在病程中逐渐衰退，但初始衰退远早于预期。有研究发现，处于IGT阶段的患者，β细胞功能丧失已高达80%。

多项研究结果表明，现行2型糖尿病治疗策略对于血糖控制的总体效果不理想。分析2型糖尿病血糖控制不理想的原因，可归纳如下：①现行2型糖尿病治疗方案较保守，一般遵循“阶梯式”原则，使血糖长期控制不佳，当患者不得不使用胰岛素治疗时，胰岛β细胞功能已严重衰退;②未能实现个体化治疗;③医师处方降糖药较为保守且缺乏可阻断甚至逆转β细胞功能衰竭的新药。

更值得一提的是，临床上常将胰岛素作为口服降糖药治疗失败后的最终手段，却忽视了早期胰岛素治疗可使2型糖尿病患者尽快达到良好的血糖控制，消除葡萄糖毒性作用，部分恢复早时相胰岛素分泌，保护胰岛β细胞功能，并延缓并发症发生。

新模式强调早期、联合及合理应用胰岛素和新药

针对现行2型糖尿病治疗策略的不足之处，有学者提出了糖尿病治疗新模式。新模式包括早期干预，即在糖尿病前期(包括IGT和IFG)，甚至肥胖和高胰岛素阶段就进行饮食调整及体育锻炼(中国大庆研究、DPP研究和ADDITION研究已充分证实其价值和重要性);在诊断伊始即给予早期强化胰岛素治疗(包括餐前胰岛素治疗、口服单药联合胰岛素治疗);应用胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物或二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂等新药治疗。

新模式提出，在强调早期强化应用胰岛素的同时，必须重视合理应用，唯有如此才能达到安全有效的降糖目的。因此，胰岛素治疗2型糖尿病应遵循以下原则：①“治疗达标”原则;②胰岛素治疗应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式;③治疗方案应简便易行;④正确掌握胰岛素初始治疗的时机;⑤通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖;⑥让患者在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用;⑦制定有效的胰岛素剂量调整方案。

具体而言，对于血糖水平较高的初发糖尿病患者，在启动胰岛素治疗后，随着糖毒性下降及胰岛β细胞功能的恢复，必须及时调整(多为减少)胰岛素剂量，否则患者易出现低血糖反应。由于老年患者自主神经调节功能减退，对低血糖反应性差，因此更要格外重视胰岛素治疗的安全性，放宽其血糖控制目标。

糖尿病早期胰岛素强化治疗的显著优势

2型糖尿病患者接受早期胰岛素治疗获益的报道屡见不鲜。1997年，以色列学者对14例新诊断的2型糖尿病患者用胰岛素泵强化治疗2周，然后停药。此后有9例患者仅通过饮食控制即可使血糖保持正常水平达3年以上。这项研究证实了糖尿病患者早期胰岛β细胞功能损害是可逆的，且早期强化胰岛素治疗可明显改善胰岛分泌功能。

值得一提的是，该研究还促进了人们对初诊2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗的全面探索。另有研究提示，空腹血糖控制在以下是恢复生理性双相胰岛素分泌模式的重要前提，而早期强化胰岛素治疗有利于恢复这种生理性分泌模式。国内学者近期发表在《柳叶刀》杂志的一项研究也表明，早期强化胰岛素治疗可使新诊断的2型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并维持。

肠促胰素治疗2型糖尿病新焦点

早在上世纪60年代，研究者就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。此后研究进一步证实，这种效应所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。正常人进餐后，肠促胰素分泌，进而引起胰岛素分泌以维持正常血糖水平。GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(也称为抑胃肽，GIP)作为2种主要的肠促胰素，在2型糖尿病及IGT者中的分泌水平较正常对照组有所下降。由于上述“肠促胰素效应”受损，β细胞对口服葡萄糖的反应敏感性显著降低，导致血糖升高，这可能是2型糖尿病发病机制之一。

研究表明，肠促胰素在血糖调节中发挥了重要作用，它们以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。此外，肠促胰素还有上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成及β细胞增殖等作用。

目前基于肠促胰素的治疗药物包括DPP-4抑制剂及不被DPP-4识别的肠促胰素类似物，两者存在一定区别。就使用方式而言，DPP-4抑制剂为口服制剂，方便用于临床;而肠促胰素类似物则需注射。就作用优势而言，肠促胰素类似物可改善血糖控制，延缓胃排空，并抑制食欲，从而减轻体重;DDP-4抑制剂不会引起体重增加。