肿瘤免疫治疗现在进行时(2)

3 肿瘤免疫治疗与传统治疗可相互增效

传统上认为放疗和化疗侧重于“抑瘤”和“去邪”,忽视甚至抑制机体对肿瘤的监控作用,近年来研究则认为部分放化疗与肿瘤免疫治疗之间可有协同作用。

环磷酰胺(CTX)、吉西他滨、多柔比星、紫杉醇、5氟尿嘧啶(5-Fu)等药物可诱导肿瘤细胞死亡,伴随组织坏死,大量死亡信号释放,能活化免疫细胞,促进肿瘤抗原交叉呈递,提高免疫效应细胞与靶细胞的比值。化疗可以消除T调节细胞,有利于过继性细胞植入。

Correale等报告,吉西他滨联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、叶酸(FOLFOX-4)方案治疗转移性结肠癌,可以促进癌细胞表达癌胚抗原(CEA)和胸核苷酸合酶(TS)等肿瘤相关抗原,而不影响抗原特异性CTL的活性,化疗后辅以GM-CSF和白细胞介素2(IL-2)治疗能强化机体的抗肿瘤免疫反应。29例患者(21例曾接受化疗)的ORR为68.9%,TTP为12.5个月,显著优于同期的其他治疗方案。免疫学检测显示,治疗后外周血CD4+CD25+ T调节细胞显著下降,CEA刺激增殖反应增强。我国正在进行的DC肿瘤疫苗Ⅱ期临床试验初步结果显示,FOLFOX联合DC肿瘤疫苗治疗转移性大肠癌组的ORR为46.2%,而单纯FOLFOX组则为22.5%。

TLR家族通过激活免疫细胞参与机体的免疫保护,其中TLR9与抗肿瘤免疫应答有关。CpG寡脱氧核苷酸(ODN)是TLR9激动剂,可活化天然免疫反应和过继性免疫反应。一项Ⅱ 期临床试验表明,CpG ODN(PF-3512676)联合紫杉醇+卡铂一线治疗进展期NSCLC的ORR为38%,高于单纯化疗组(19%,P=0.048)。联合治疗组1年生存率为50%,单纯化疗组为33%,前者有改善趋势。相关的Ⅲ期临床试验正在进行中。

另有研究发现,过继性细胞治疗或疫苗治疗对铂类耐药卵巢癌患者有效,患者疾病进展后接受先前无效的铂类药物治疗,肿瘤可缩小。

低剂量放疗可上调肿瘤细胞的HLA I类分子及肿瘤相关抗原表达,减少T调节细胞,消除细胞因子下降,促进细菌移位使天然免疫系统活化,从而有利于机体的抗肿瘤免疫应答。

由此看出,尽管肿瘤免疫治疗目前是一种辅助性治疗,但是与化疗、放疗联合,有可能相互增效,使患者获益更大,这不仅符合伦理学需要,也有利于肿瘤免疫治疗研究的开展。

4 未来研究方向展望

尽管肿瘤免疫治疗的现状还不能令人非常乐观,但是已经让我们看到了越来越多的希望。目前我们已经知道,有效的抗肿瘤免疫治疗需考虑3个因素:诱导有免疫源性的肿瘤细胞死亡、促进肿瘤抗原呈递和阻断免疫逃逸。先前的肿瘤免疫治疗多侧重于前二者,而忽视免疫逃逸。近年来,随着免疫逃逸机制的逐渐明了,已经发现大量能克服免疫逃逸的药物,如CTX、LMB-2(针对CD25的免疫毒素)、IDO抑制剂1甲基色氨酸(1-MT)等。

当然,仍有许多问题迫切需要解决。例如,如何将上述潜在有效的手段有机地结合,寻找更加有效的肿瘤免疫治疗?有效的肿瘤免疫治疗如何大规模应用?如何将有效的抗肿瘤免疫治疗与传统的手术、放疗和化疗结合?相信随着研究的进一步开展,这些问题的答案会逐一明确。