卟啉生成及代谢过程

乐雅养生网导读：卟啉或其前体[如δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和胆色素原(PBG)]生成,浓度异常升高,并在组织中蓄积,由尿和粪中排出.临床表现主要累及神经系统和皮肤。……

血红素,一种含铁的色素,参与血红蛋白的组成,存在于机体内所有组织.

血红素生物合成途径见8种不同的酶参与8步合成步骤,第1个酶和最后3个酶存在于线粒体中,而中间步骤中的酶存在于胞液中.

1.ALA合成酶,是血红素生物合成途径的第一个酶,它催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A聚合成ALA.该酶积聚在线粒体的内膜且需要5′-磷酸吡哆醛作为辅酶,不同的基因把红细胞和非红细胞的ALA合成酶进行编码.

2.ALA脱水酶,存在于胞液中,它使2分子的ALA脱去2分子的水而合成单吡咯---PBG.铅抑制ALA脱水酶,是由于它取代了酶中的锌(酶活性所必需的金属).琥珀酰丙酮是一种ALA的结构类似物,它是最强的酶抑制剂,可见于遗传性酪氨酸血症病人的尿和血中.

3.PBG脱氨酶催化4分子PBG聚合产生线性四吡咯,即HMB.有两个PBG脱氨酶的同功酶：一个只存在于红细胞中,而另一个则存在于非红细胞中.这两种PBG脱氨酶的同功酶是由不同的信使RNAs(mRNAs)进行编码,这些mRNAs是由一个单基因通过交替的转录和嫁接而被转录.

4.尿卟啉原Ⅲ聚合酶催化HMB形成尿卟啉原Ⅲ,这涉及分子内重排和影响D环的定向(HMB分子最右边的吡咯环见大环闭合形成尿卟啉原Ⅲ.当该酶缺乏时,HMB则自发环化,没有反向的D环,而形成尿卟啉原Ⅰ.

5.胞液中,尿卟啉原脱羧酶催化尿卟啉(8个羧基的卟啉)中羧甲基侧链的4个羧基连续脱去产生7个羧基卟啉,6个羧基卟啉,5个羧基卟啉,最后形成粪卟啉原Ⅲ(一个4个羧基的卟啉).此酶也能催化尿卟啉原Ⅰ形成粪卟啉原Ⅰ.

6.哺乳动物细胞中的粪卟啉原氧化酶是一种线粒体酶,它催化粪卟啉原Ⅲ的吡咯环A和B上的丙基脱去羧基和2个氢成为这些位置上的乙烯基而形成原卟啉原.这种酶不能代谢粪卟啉原Ⅰ.

7.原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ是由原卟啉原氧化酶起中介作用,该酶催化原卟啉原Ⅸ中心脱去6个氢原子.

8.亚铁螯合酶,催化铁嵌入原卟啉,是血红素生物合成的最后一步.该酶并非对铁有特异性,它也能催化一些其他金属的嵌入例如锌.

代谢途径的中间体仅存在于细胞内,正常排泄的量很少.他们的分子大小,溶解度和其他的性质相互间差异很大.ALA,PBG和卟啉原是无色和无荧光的.原卟啉,最后的中间体,唯一被氧化的卟啉.氧化的卟啉受到长波紫外线照射时呈红色荧光.漏到细胞外液的卟啉原自动氧化为卟啉而排泄.然而,一定量的未氧化的粪卟啉原可能排泄在尿中.ALA,PBG,尿卟啉,7羧基,6羧基和5羧基的卟啉是水溶性的,大部分排泄在尿中.粪卟啉(一个4羧基卟啉)是排泄在尿和胆汁中.硬卟啉(一种3羧基卟啉)和原卟啉(一种2羧基卟啉)很难溶解于水中,而不能由肾脏排泄.它们出现在血浆中,被肝脏摄取,然后排泄在胆汁和粪中,它们也可积聚在骨髓.

血红素合成的控制

血红素合成最多在骨髓,在那里血红素和有氧转输功能的血红蛋白结合,而在肝脏,则多数和细胞色素结合,它是电子转输蛋白.在肝脏大多数细胞色素是细胞色素P-450酶,它代谢药物和许多其他外源的和内源的化学品

血红素生物合成在肝脏和骨髓的调控机制是不同的.在肝脏血红素合成是限速的,它受到第一个酶,ALA合成速度的控制酶1).正常肝细胞中酶活性十分缓慢,在肝脏为应答各种化学疗法而需要制造更多的血红素时,酶的浓度显著地上升.酶的合成也受细胞内血红素量的反馈控制,当游离的血红素浓度高时,合成就降低.某些药物和激素诱导肝细胞制造更多的ALA合成酶,血红素及细胞色素P-450.

在骨髓,血红素由成红细胞和仍保留有线粒体的网织红细胞制造,然而循环中的红细胞没有线粒体则不能形成血红素.红细胞系内血色素合成至少部分受到细胞摄取铁过程的调节.骨髓细胞表达某些途径中酶的红细胞系的特异形式.红细胞系的特异ALA合成酶受到在mRNA中的铁应答元素的调节,它也部分受到为形成血红蛋白而合成血红素的组织特异调节.