骨性关节炎病因研究最新进展

乐雅养生网导读：膝关节骨性关节炎(Osteoarthrosis,OA)又称为膝关节退行性关节炎，是一种常见的慢性关节炎，多见于老年人。流行病学调查显示55-64岁的人群中发病率达40%，随着世界老龄化人口的增加，其发病率也逐年上升。本文就目前认为OA的上述病因做出综述。……

膝关节骨性关节炎(Osteoarthrosis , OA) 又称为膝关节退行性关节炎，是一种常见的慢性关节炎，多见于老年人。流行病学调查显示55-64岁的人群中发病率达40%，随着世界老龄化人口的增加，其发病率也逐年上升。本文就目前认为OA的上述病因做出综述。

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1、遗传因素 不同种族和不同人群骨性关节炎病率不同，其差异与职业和生活方式有关，但是遗传易感因素也与本病的发生有一定关系。OA病人的HLE-A1B8、HLE-B8检出率和单合子抗胰蛋白酶表型频率增加，对软骨主要成分胶原蛋白与遗传因素关系的研究也支持OA与遗传因素有关的发病学说。研究发现Ⅱ型胶原α1链上单一碱基的突变是OA的遗传学基础，其基因的结构异常可引起蛋白质结构的改变，进而导致关节软骨发育不良。临床上则表现为关节软骨过早退变破坏。

2、细胞因子

软骨基质的正常结构和功能依赖于合成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过细胞因子来调控的。根据细胞因子对代谢的调节作用特征，将其分为分解性细胞因子和合成性细胞因子，二者之间的平衡维持着软骨基质合成代谢和分解代谢的平衡，二者之间的平衡失衡是骨性关节炎软骨基质的降解和破坏的基本原因。此外还有继发滑膜炎症的参与及软骨细胞凋亡过度，最终使关节软骨失去完整性。现已知在上述各个环节中均有细胞因子的参与，主要起促进分解代谢与OA病变进展的有IL-1、TNF、IL-6等，促进合成代谢及抑制OA进展的有IGF (胰岛素样生长因子)、TGF (转化生长因了)等。

3、自由基 自由基是含有1个或多个未配对的电子、具有很强反应活性的基团，其可对氨基酸、多肽和蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，增加其对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础。自由基对关节软骨的损伤作用，已开始为人们所重视。自由基作用于胶原蛋白的氨基酸、脂链等，改变了胶原蛋白的一级结构，破坏其二级和三级结构;直接与透明质酸反应，攻击其中结合多糖的化学键，使透明质酸发生解聚和降解。自由基通过对细胞生物膜、蛋白质和核酸等的损伤，可引起软骨细胞的形态、生长状态和功能改变。促进软骨细胞的凋亡，抑制蛋白多糖的合成，使胶原的分泌由Ⅱ型转变为I型。由此说明，生物自由基不仅可破坏软骨基质，而且损伤软骨细胞，从而加速关节软骨的损伤与退变，可能在OA的发病中也起着较重要的作用。

4、骨内高压学说

1983年carsen首次提出骨内高压概念。以后的研究表明近关节骨髓微循环障碍，骨内静脉回流受阻，关节内压升高，血流量减少，氧耗量增加，引起酶释放，降解了关节软骨，但血流动力学代谢改变是否只是OA发病过程某阶段伴随的病理现象，加之对于骨内血流动力学研究方法颇多，各有其局限性，故有待进一步研究证实。

5、自身免疫反应

近年来关节软骨损伤退变中的自身免疫反应现象日益为人们所关注。有些学者根据病人关节反复肿胀、滑膜炎表现等症状推测OA的发生可能与关节软骨的自身免疫反应下降。实验证明，OA患者关节液中IgA、IgM 和IgC的含量下降且有补体沉着，因而降低了对炎症的反应能力，且关节易于感染，形成难以治愈的滑膜炎。但也有学者认为是自身免疫反应增强的结果，在胚胎和出生后的个体发育过程中，软骨组织大多处于与机体自身免疫监视系统相隔离的状态，一旦软骨受到某种损伤，软骨成分就被暴露出来，引起抗自体软骨成份的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体可抑制软骨细胞DNA、硫酸多糖和胶原的合成，进一步加重软骨的退变，使更多的软骨成份暴露出来，再次激发自身免疫反应，抗胶原抗体是关节软骨退变的始因或结果。近年来的研究表明OA的滑膜中常有炎性细胞浸润，T淋巴细胞在浸润中的作用逐渐被认识。浸润聚集的T淋巴细胞可以激活CD69、CD25、CD38、CD43、CD45和组织相容性白细胞抗原(HLA)classⅡ，进而产生抗原抗体反应，促进软骨细胞的破坏。

6、细胞凋亡

凋亡(APO)是指多细胞生物体有核细胞在基因控制下、依赖ATP供能、遵循自身程序而发生的自然死亡过程，又称程序性死亡(PCD)，以清除无功能的细胞、受损害的细胞、衰老细胞或对自身有害的细胞，从而确定某一特定部位细胞数量不超过生理需要量，维持机体内环境稳定。APO是保证机体发育成熟和维持正常生理功能所必需的一种生理现象，许多正常组织均存在APO，但是APO不足或亢进则会引相关疾病。在关节软骨中也存在软骨细胞的APO，其在OA中的作用也引起人们的重视。在正常关节软骨细胞APO 的发生率很低，为0% ～5% ，而在OA关节软骨细胞APO 的发生明显增高。此说明软骨细胞APO参与OA的发生与发展。关于软骨细胞APO比例的研究结果存在较大差异，从正常软骨标本中的0%～10%，到OA 患者标本中的22% ～51%。正常软骨细胞的APO主要位于表层，而OA患除表层的数量明显增加外，移行层和辐射层均存在细胞APO，这些区域是iNOS和NO表达最高的区域，也是蛋白多糖丢失最多的区域。程序化死亡基因5 (PDCD5)是北京大学人类疾病基因研究中心发现的凋亡相关基因， 在细胞凋亡中发挥着重要作用。研究发现PDCD5在OA关节软骨细胞中表达明显上调，可能参与OA软骨细胞的凋亡过程，在OA的发病中发挥作用。由此说明， 软骨细胞凋亡异常是OA的重要原因之一，是OA发病机制中的重要环节之一。

7、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)

MMPs是一类广泛存在于结缔组织中的结构相似、酶活性依赖于Zn2+ 的蛋白酶超家族，已发现有20种，组成MMPs家族。MMPs按其被发现的顺序可分为MMP1～MMP20，按其作用底物的不同又可分为五类： 胶原酶(MMP-1，8，13)、明胶酶(MMP-2，9)、基质溶解素(MMP-3，10，l1)、膜型(MMP-14～17)及其他MMPS(MMP-4～7，12，19，20)。MMPs的主要生物活性是降解ECM 中的各种基质蛋白，此外激活的MMPs还可切除MMPs酶原的前肽使其激活而产生瀑布式放大效应。胶原酶主要作用于I、Ⅱ、Ⅲ型胶原，明胶酶主要以明胶、Ⅳ 和V型胶原、弹性纤维等为作用底物，基质溶解素能降解基质中的蛋白多糖、弹性纤维、层粘连蛋白等多种基质蛋白，膜型MMPs可通过激活其他的MMPs而发挥作用，其他MMPs则以弹性纤维、蛋白聚糖、I型胶原及明胶等为作用底物。